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Cancer : bloquer l’immunité pour de meilleures chimiothérapies

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Source : INSERM

Deux m�dicaments courants de chimioth�rapie, utilis�s contre les cancers digestifs, perdraient en efficacit� � cause de mol�cules du syst�me immunitaire, les cytokines. Les chercheurs comptent d�sormais inhiber ces cytokines de mani�re � donner toute leur puissance antitumorale aux principes actifs.

La chimioth�rapie est l�un des traitements les plus utilis�s pour �liminer les cellules canc�reuses. Ces m�dicaments tuent toutes les cellules qui se trouvent en cours de multiplication ou bloquent leur prolif�ration (c�est le cas par exemple des cellules responsables de la pousse des cheveux, ce qui explique leur perte chez les patients trait�s). Outre leurs effets toxiques directs, les agents chimioth�rapeutiques semblent aussi agir sur le syst�me immunitaire et permettraient � l�organisme de d�clencher une r�ponse immunitaire antitumorale directe.

Toutefois, l�existence de cet effet reste tr�s d�battue, car certaines �tudes sugg�rent au contraire que la chimioth�rapie supprime toutes les d�fenses immunitaires.

Les agents chimioth�rapeutiques test�s dans cette exp�rience ont des effets contradictoires sur les cellules tumorales, comme ces cellules du cancer du sein. D’une part, ils les d�truisent, d’autre part, ils favorisent tr�s indirectement leur multiplication. Il faut donc supprimer cette derni�re propri�t� pour �radiquer la tumeur. � Dr David Becker, Wellcome Images, Flickr, cc by nc nd 2.0

Un syst�me immunitaire qui favorise les tumeurs

L��quipe de Fran�ois Ghiringhelli, du Centre de lutte contre le cancer Georges Fran�ois Leclerc � Dijon, a fait un constat int�ressant dans la revue Nature Medicine. Deux agents chimioth�rapeutiques, le 5-fluorouracile et la gemcitabine, utilis�s dans le traitement des cancers du c�lon, du sein et du pancr�as, activent un complexe prot�ique appel� inflammasome NLRP3 au sein de certaines cellules du syst�me immunitaire.

Dans le d�tail, cette activation conduit � la lib�ration par ces cellules de la cytokine pro-inflammatoire, l�interleukine IL-1β. Cette cytokine pervertit la r�ponse immunitaire li�e aux lymphocytes T et induit la production d�une autre cytokine (la cytokine IL-17) qui a des propri�t�s protumorales en favorisant l�angiog�n�se tumorale, c’est-�-dire l�irrigation vasculaire des tumeurs.

� Nos r�sultats ont permis de constater que l�activation de l�inflammasome limite l�efficacit� antitumorale de la chimioth�rapie. Tout l�enjeu �tait ensuite de voir si nous pouvions emp�cher l�activation de l�inflammasome , explique Fran�ois Ghiringhelli. Les chercheurs ont alors test� deux strat�gies diff�rentes.

Redonner leur toute puissance aux chimioth�rapies

La premi�re d�entre elles a consist� � tester ces deux m�dicaments chez des souris d�ficientes pour l�inflammasome NLRP3 ou pour la cytokine IL-17. Dans ces cas-l�, les chercheurs ont montr� que l�activit� antitumorale �tait non seulement bien pr�sente mais surtout augment�e, r�v�lant que ces deux �l�ments (NLRP3 et IL-17) �taient des freins � l�action de la chimioth�rapie. La seconde strat�gie a consist� � traiter des souris par un inhibiteur de l�IL-1β. L� encore, cela a permis d�augmenter l�efficacit� de la chimioth�rapie.

Ces r�sultats sugg�rent que cibler la voie de l�inflammasome et de l�IL-1β en conjonction avec l�utilisation de ces deux agents de chimioth�rapie (5-fluorouracile et gemcitabine) peut am�liorer leur efficacit�. Les cellules tumorales sont �limin�es et les r�ponses immunitaires d�l�t�res supprim�es en parall�le.

Un essai th�rapeutique associant 5-fluorouracil et inhibiteur d�IL-1β est actuellement en pr�paration et devrait commencer prochainement au centre de lutte contre le cancer Georges-Fran�ois Leclerc � Dijon.

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